Comprar flukonazol

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fluconazol Descripción fluconazol El fluconazol, el primero de una nueva subclase de agentes antifúngicos de triazol sintéticos, en forma de comprimidos para la administración oral. El fluconazol se designa químicamente como 2,4-difluoro - y alfa;, y alfa; 1 bis (1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil) alcohol bencílico con una fórmula molecular de C 13 H 12 F 2 N 6 O y el peso molecular de 306,3. La fórmula estructural es: El fluconazol USP es un sólido cristalino blanco que es ligeramente soluble en agua y solución salina. comprimidos fluconazol USP contienen 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg de fluconazol USP y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro, povidona, croscarmelosa de sodio, FD & amp; C Red No. colorante lago 40 de aluminio, y estearato de magnesio. Cumple USP Dissolution Test 2. Fluconazol - Farmacología Clínica Farmacocinética y Metabolismo Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares administración siguiente por la vía intravenosa u oral. En voluntarios normales, la biodisponibilidad del fluconazol administrado por vía oral es más del 90% en comparación con la administración intravenosa. Bioequivalencia se estableció entre la tableta 100 mg y los puntos fuertes de la suspensión cuando se administra como una dosis única de 200 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas (C max) en voluntarios sanos en ayunas se producen entre 1 y 2 horas con un terminal de eliminación plasmática vida media de aproximadamente 30 horas (rango: 20 a 50 horas) después de la administración oral. En voluntarios normales en ayunas, la administración de una dosis oral única de 400 mg de fluconazol conduce a una Cmax media de 6,72 mcg / ml (intervalo: 4.12 a 8.8 mcg / ml) y después de dosis orales únicas de 50 a 400 mg, las concentraciones plasmáticas de fluconazol y el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) son proporcionales a la dosis. Los datos de AUC y Cmax de un estudio sobre el efecto de alimentos que implica la administración de comprimidos de fluconazol a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y tras una comida rica en grasas indican que la exposición a la droga no se ve afectada por los alimentos. Por lo tanto, fluconazol puede tomarse independientemente de las comidas. (Ver Dosis y administración). La administración de un único comprimido 150 mg por vía oral de fluconazol a diez mujeres en periodo de lactancia como resultado una Cmáx media de 2,61 mcg / ml (intervalo: 1,57 a 3,65 mcg / ml). Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan entre 5 a 10 días después de dosis orales de 50 a 400 mg administrados una vez al día. La administración de una dosis de carga (en el día 1) del doble de los resultados habituales diarias de dosis en las concentraciones plasmáticas cercanos a estado estacionario por el segundo día. El volumen aparente de distribución de fluconazol se aproxima a la del agua corporal total. unión a proteínas plasmáticas es baja (11 a 12%). Siguiendo cualquiera de las dosis orales simples o múltiples de hasta 14 días, fluconazol penetra en todos los fluidos corporales estudiados (ver tabla abajo). En voluntarios normales, las concentraciones de fluconazol saliva fueron igual o ligeramente mayor que las concentraciones plasmáticas independientemente de la dosis, ruta, o la duración de la dosificación. En los pacientes con bronquiectasias, las concentraciones de esputo de fluconazol después de una sola dosis oral de 150 mg fueron iguales a las concentraciones plasmáticas, tanto a las 4 y 24 horas después de la dosis. En los pacientes con meningitis fúngica, las concentraciones de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 80% de las concentraciones plasmáticas correspondientes. A dosis de 150 mg de fluconazol oral única administrada a 27 pacientes penetrado en el tejido vaginal, lo que resulta en el tejido: relaciones de plasma que van desde 0,94 hasta 1,14 en los primeros 48 horas después de la dosificación. A dosis de 150 mg de fluconazol oral única administrada a 14 pacientes penetrado en el fluido vaginal, lo que resulta en el líquido: relaciones de plasma que van 0,36-0,71 sobre las primeras 72 horas después de la dosificación. * En relación con las concentraciones simultáneas en plasma en sujetos con función renal normal. &daga; Independiente del grado de inflamación meníngea. En voluntarios normales, fluconazol se elimina principalmente por excreción renal, con aproximadamente el 80% de la dosis administrada que aparece en la orina como fármaco inalterado. Alrededor del 11% de la dosis se excreta en la orina en forma de metabolitos. La farmacocinética del fluconazol están marcadamente afectados por reducción de la función renal. Existe una relación inversa entre la vida media de eliminación y aclaramiento de creatinina. puede ser necesario reducir en pacientes con insuficiencia renal la dosis de fluconazol. (Ver Dosis y administración). Una sesión de hemodiálisis de 3 horas disminuye las concentraciones plasmáticas en aproximadamente un 50%. En voluntarios sanos, la administración de fluconazol (rango de dosis de 200 mg a 400 mg una vez al día durante hasta 14 días) se asoció con efectos pequeños e inconsistentes sobre las concentraciones de testosterona, concentraciones de corticosteroides endógenos, y la respuesta del cortisol con ACTH estimulada. Farmacocinética en niños En los niños, se han comunicado los siguientes datos farmacocinéticos: 9 meses a 13 años Single-Oral 2 mg / kg 9 meses a 13 años Single-Oral 8 mg / kg Multiple IV 2 mg / kg Multiple IV 4 mg / kg Multiple IV 8 mg / kg Despeje corregido para el peso corporal no se vio afectado por la edad en estos estudios. La media de aclaramiento corporal en los adultos se informó a ser de 0,23 (17%) ml / min / kg. En los recién nacidos prematuros (edad gestacional de 26 a 29 semanas), la media (% CV) de espacio libre dentro de las 36 horas siguientes al nacimiento fue de 0,18 (35%, n = 7) ml / min / kg, lo que aumentó con el tiempo a una media de 0,218 ( 31%, N = 9) ml / min / kg seis días más tarde y 0,333 (56%, N = 4) ml / min / kg 12 días después. Del mismo modo, la vida media fue de 73,6 horas, que disminuyeron con el tiempo a una media de 53,2 horas seis días más tarde y 46,6 horas 12 días más tarde. Farmacocinética en ancianos Un estudio farmacocinético se realizó en 22 sujetos, de 65 años de edad o mayores que recibieron una sola dosis oral de 50 mg de fluconazol. Diez de estos pacientes estaban recibiendo concomitantemente diuréticos. La Cmax fue de 1,54 mcg / ml y se produjo a las 1,3 horas después de la dosis. La AUC media fue de 76,4 y plusmn; 20,3 mcg & bull; h / ml, y la media de la vida media terminal fue de 46,2 horas. Estos valores de los parámetros farmacocinéticos son más altos que los valores reportados para los análogos voluntarios varones jóvenes normales. La administración concomitante de diuréticos no alteró significativamente el AUC o C máx. Además, el aclaramiento de creatinina (74 ml / min), el porcentaje de fármaco recupera sin cambios en la orina (0 a 24 h, 22%), y las estimaciones de la depuración renal de fluconazol (0,124 ml / min / kg) para los ancianos eran generalmente más bajos que las de los voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, la alteración de la disposición fluconazol en los ancianos parece estar relacionado con la reducción de la función renal característica de este grupo. Una parcela de cada sujeto y rsquo; s eliminación terminal de vida media en comparación con el aclaramiento de creatinina en comparación con la vida media predicha y ndash; curva de aclaramiento de creatinina deriva de sujetos normales y sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal indicó que 21 de los 22 sujetos cayeron dentro del límite de confianza del 95% de la vida media y ndash predicho; curvas de aclaramiento de creatinina. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que los valores más altos para los parámetros farmacocinéticos observados en los sujetos de edad avanzada en comparación con voluntarios varones jóvenes normales son debido a la disminución de la función renal que se espera en los ancianos. Los estudios de interacción de fármacos Anticonceptivos orales: Los anticonceptivos orales se administraron como una dosis única, tanto antes como después de la administración oral de fluconazol 50 mg una vez al día durante 10 días en 10 women. There saludable hubo diferencias significativas en etinil estradiol o levonorgestrel AUC después de la administración de 50 mg de fluconazol. La media de aumento en el AUC de etinilestradiol fue del 6% (rango: & ndash 47; 108%) y el AUC levonorgestrel incrementó 17% ​​(rango: & ndash 33; a la 141%). En un segundo estudio, veinticinco mujeres normales recibieron dosis diarias de 200 mg comprimidos ambos fluconazol o placebo durante dos períodos, de diez días. Los ciclos de tratamiento fueron un mes de diferencia con todos los sujetos que recibieron fluconazol durante un ciclo y el placebo durante la otra. El orden de tratamiento del estudio era aleatorio. Las dosis únicas de una tableta de anticonceptivos orales que contengan levonorgestrel y etinil estradiol se administró en el día final del tratamiento (día 10) de ambos ciclos. Tras la administración de 200 mg de fluconazol, el aumento de porcentaje medio de AUC para levonorgestrel en comparación con placebo fue del 25% (rango: & ndash; 12 a 82%) y el porcentaje de incremento media de etinil estradiol en comparación con placebo fue del 38% (rango: & ndash ; 11 hasta 101%). Ambos de estos incrementos fueron estadísticamente significativamente diferente del placebo. Un tercer estudio evaluó la interacción potencial de una dosis semanal de 300 mg de fluconazol a 21 mujeres normales tomando un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y noretindrona. En este controlado con placebo, doble ciego, de dos vías de estudio cruzado aleatorizado llevado a cabo durante tres ciclos de tratamiento anticonceptivo oral, fluconazol dosificación dio lugar a pequeños aumentos en las AUC promedio de etinil estradiol y noretindrona comparación con la administración de placebo similar. Las AUC promedio de etinil estradiol y noretindrona aumentaron en un 24% (95% intervalo de C. I.: 18 a 31%) y 13% (95% intervalo de C. I.: 8 a 18%), respectivamente, en comparación con el placebo. tratamiento con fluconazol no causó una disminución de la AUC de etinil estradiol de cualquier sujeto individual en este estudio en comparación con la dosificación placebo. Los valores de AUC individuales de noretindrona disminuyó muy ligeramente (& lt; 5%) en 3 de los 21 sujetos después de tratamiento con fluconazol. Cimetidina: fluconazol 100 mg se administró como una dosis única oral sola y dos horas después de una sola dosis de cimetidina 400 mg a seis voluntarios sanos de sexo masculino. Después de la administración de cimetidina, hubo una disminución significativa en Fluconazole AUC y C max. Hubo una media y plusmn; SD disminución en fluconazol AUC de 13% y plusmn; 11% (rango: & ndash; 3,4 a & ndash; 31%) y la Cmáx disminuyó 19% y plusmn; 14% (rango: & ndash; 5 a & ndash; 40%). Sin embargo, la administración de cimetidina 600 mg a 900 mg por vía intravenosa durante un periodo de cuatro horas (desde una hora antes o 3 horas después de una dosis oral única de fluconazol 200 mg) no afectó la biodisponibilidad o la farmacocinética del fluconazol en 24 voluntarios varones sanos . Antiácidos: La administración de Maalox & registro; (20 ml) a 14 voluntarios varones normales inmediatamente antes de una sola dosis de fluconazol 100 mg no tuvo efecto en la absorción o eliminación de fluconazol. Hidroclorotiazida: La administración oral concomitante de 100 mg de fluconazol y 50 mg de hidroclorotiazida durante 10 días en 13 voluntarios normales resultó en un aumento significativo de fluconazol AUC y C max en comparación con fluconazol administrado solo. Hubo una media y plusmn; SD aumento en fluconazol AUC y Cmax del 45% y plusmn; 31% (rango: entre 19 y 114%) y el 43% y el plusmn; 31% (rango: entre 19 y 122%), respectivamente. Estos cambios se atribuyen a una media y plusmn; SD reducción en el aclaramiento renal del 30% y plusmn; 12% (rango: & ndash; 10 a & ndash; 50%). Rifampicina: La administración de una dosis única de 200 mg por vía oral de fluconazol después de 15 días de rifampicina administrados como 600 mg al día en ocho voluntarios varones sanos dieron como resultado una disminución significativa en Fluconazole AUC y un aumento significativo en el aclaramiento oral aparente de fluconazol. Hubo una media y plusmn; reducción SD fluconazol AUC del 23% y plusmn; 9% (rango: & ndash; 13 a & ndash; 42%). aclaramiento oral aparente de fluconazol aumentó un 32% y plusmn; 17% (rango: entre 16 y 72%). Fluconazol vida media disminuyó de 33,4 y plusmn; 4,4 horas a 26,8 y plusmn; 3.9 horas. (Ver Precauciones). Warfarina: Hubo un aumento significativo en la respuesta de tiempo de protrombina (área bajo la curva de protrombina en tiempo tiempo) después de una sola dosis de warfarina (15 mg) administrado a 13 voluntarios varones normales siguiente orales fluconazol 200 mg administrados al día durante 14 días en comparación con la administración de warfarina sola. Hubo una media y plusmn; aumento SD en la respuesta de tiempo de protrombina (área bajo la curva de protrombina en tiempo tiempo) de 7% y plusmn; 4% (rango: & ndash; 2 al 13%). (Ver Precauciones.) Media está basada en datos de 12 sujetos como uno de los 13 sujetos experimentaron un aumento de 2 veces en su respuesta el tiempo de protrombina. Fenitoína: Fenitoína AUC se determinó después de 4 días de dosificación fenitoína (200 mg al día, por vía oral durante 3 días, seguido de 250 mg por vía intravenosa para una dosis), con y sin la administración de fluconazol (oral fluconazol 200 mg al día durante 16 días) en 10 voluntarios varones normales. Hubo un aumento significativo en el AUC de fenitoína. La media y plusmn; SD aumento en el AUC de fenitoína fue del 88% y plusmn; 68% (rango: entre 16 y 247%). La magnitud absoluta de esta interacción es desconocido debido a la disposición intrínsecamente no lineal de la fenitoína. (Ver Precauciones). Ciclosporina: ciclosporina AUC y Cmax se determinaron antes y después de la administración de fluconazol 200 mg al día durante 14 días en ocho pacientes con trasplante renal que habían estado en tratamiento con ciclosporina durante al menos 6 meses y en una dosis de ciclosporina estable durante al menos 6 semanas. Hubo un aumento significativo en el AUC de ciclosporina, C max. C min (concentración de 24 horas), y una reducción significativa en el aclaramiento oral aparente tras la administración de fluconazol. La media y plusmn; SD aumento en el AUC fue del 92% y plusmn; 43% (rango: 18 hasta 147%). La Cmáx aumentó un 60% y plusmn; 48% (rango: & ndash 5; 133%). La C min aumentó un 157% y plusmn; 96% (rango: 33 a la del 360%). El aclaramiento oral aparente se redujo un 45% y plusmn; 15% (rango: & ndash; 15 a & ndash; 60%). (Ver Precauciones). Zidovudina: concentraciones de zidovudina en plasma se determinaron en dos ocasiones (antes y después de fluconazol 200 mg al día durante 15 días) en 13 voluntarios con SIDA o ARC que estaban en una dosis de zidovudina estable durante al menos dos semanas. Hubo un aumento significativo en el AUC de zidovudina tras la administración de fluconazol. La media y plusmn; SD aumento en el AUC fue de 20% y plusmn; 32% (rango: & ndash 27; 104%). El metabolito, GZDV, a la proporción de fármaco original se redujo significativamente después de la administración de fluconazol, de 7,6 y plusmn; 03.06 a 05.07 y plusmn; 2.2. Teofilina: La farmacocinética de la teofilina se determinaron a partir de una dosis única intravenosa de aminofilina (6 mg / kg) antes y después de la administración oral de fluconazol 200 mg al día durante 14 días en 16 voluntarios varones normales. Hubo un aumento significativo en el AUC de teofilina, C máx. y la vida media con la correspondiente disminución en el aclaramiento. La media y plusmn; AUC teofilina SD aumentó un 21% y plusmn; 16% (rango: & ndash 5; 48%). La Cmáx aumentó un 13% y plusmn; 17% (rango: & ndash, 13 a 40%). aclaramiento de la teofilina se redujo un 16% y plusmn; 11% (rango: & ndash 32; a 5%). La vida media de la teofilina aumentó de 6,6 y plusmn; 1,7 horas a 7,9 y plusmn; 1,5 horas. (Ver Precauciones). Terfenadina: Seis voluntarios sanos recibieron terfenadina 60 mg dos veces durante 15 días. Fluconazol 200 mg se administró diariamente desde los días 9 al 15 de fluconazol no afectó a las concentraciones plasmáticas de terfenadina. metabolito ácido terfenadina AUC aumentó un 36% y plusmn; 36% (rango: 7-102%) del día 8 a día 15 con la administración concomitante de fluconazol. No hubo ningún cambio en la repolarización cardiaca medida por intervalos QTc Holter. Otro estudio en un 400 mg y 800 mg dosis diaria de fluconazol demostró que el fluconazol tomada en dosis de 400 mg por día o superior aumenta de manera significativa los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se toma de forma concomitante. (Ver contraindicaciones y precauciones). Quinidina: Aunque no se estudió in vitro o in vivo. la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en la inhibición del metabolismo de la quinidina. El uso de quinidina se ha asociado con la prolongación del intervalo QT y raros casos de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada. (Ver contraindicaciones y precauciones). hipoglucémicos orales: Los efectos de fluconazol sobre la farmacocinética de los agentes hipoglucemiantes orales sulfonilurea tolbutamida, glipizida, gliburida y se evaluaron en tres estudios controlados con placebo en voluntarios normales. Todos los sujetos recibieron la sulfonilurea sola como una sola dosis y de nuevo como una dosis única después de la administración de fluconazol 100 mg al día durante 7 días. En estos tres estudios, 22/46 (47,8%) de los pacientes tratados con fluconazol y 9/22 (40,1%) de los pacientes tratados con placebo síntomas compatibles con hipoglucemia experimentados. (Ver Precauciones). Tolbutamida: En 13 voluntarios varones normales, no hubo aumento significativo de la tolbutamida (500 mg en dosis única) AUC y Cmáx tras la administración de fluconazol. Hubo una media y plusmn; SD aumento del AUC del 26% tolbutamida y plusmn; 9% (rango: 12 a 39%). Tolbutamida Cmax aumentaron un 11% y plusmn; 9% (rango: & ndash; 6 a 27%). (Ver Precauciones). Glipizida: El AUC y Cmax de glipizida (2,5 mg en dosis única) aumentaron significativamente tras la administración de fluconazol en 13 voluntarios varones normales. Hubo una media y plusmn; SD aumento del AUC del 49% y plusmn; 13% (rango 27 a un 73%) y un aumento de la Cmax del 19% y plusmn; 23% (rango: & ndash 11; 79%). (Ver Precauciones). Gliburida: El AUC y Cmáx de gliburida (5 mg en dosis única) aumentaron significativamente tras la administración de fluconazol en 20 voluntarios varones normales. Hubo una media y plusmn; SD aumento del AUC del 44% y plusmn; 29% (rango: & ndash 13; 115%) y la Cmáx aumentaron un 19% y plusmn; 19% (rango: & ndash 23; 62%). Cinco sujetos obligados a la glucosa oral tras la ingestión de gliburida después de 7 días de la administración de fluconazol. (Ver Precauciones). Rifabutina: Ha habido informes publicados que existe una interacción cuando fluconazol se administra de forma concomitante con rifabutina, lo que lleva a un aumento de los niveles séricos de rifabutina. (Ver Precauciones). Tacrolimus: Ha habido informes publicados que existe una interacción cuando fluconazol se administra concomitantemente con tacrolimus, lo que lleva a un aumento de los niveles séricos de tacrolimus. (Ver Precauciones). Cisaprida: A, aleatorizado, estudio de dosis múltiples controlado por placebo examinó la posible interacción de fluconazol con cisaprida. Dos grupos de 10 sujetos normales se les administró fluconazol 200 mg al día o placebo. Cisaprida 20 mg cuatro veces al día se inició después de 7 días de fluconazol o dosificación de placebo. Tras una dosis única de fluconazol, hubo un aumento del 101% en el AUC cisaprida y un aumento del 91% en el cisapride C max. Después de varias dosis de fluconazol, hubo un aumento del 192% en el AUC cisaprida y un aumento del 154% en el cisapride C max. El fluconazol se incrementó significativamente el intervalo QTc en sujetos que recibieron cisaprida 20 mg cuatro veces al día durante 5 días. (Ver contraindicaciones y precauciones). Midazolam: El efecto de fluconazol sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de midazolam se examinó en un estudio aleatorio cruzado en 12 voluntarios. En el estudio, los sujetos ingirieron un placebo o 400 mg de fluconazol en el día 1 seguido de 200 mg diariamente desde el día 2 al día 6. Además, una dosis de 7,5 mg de midazolam se ingiere por vía oral en el primer día, 0,05 mg / kg se administró intravenosamente en el cuarto día, y 7,5 mg por vía oral en el sexto día. Fluconazol redujo el aclaramiento de midazolam IV en un 51%. En el primer día de la administración, fluconazol aumentó el AUC de midazolam y la Cmax en un 259% y 150%, respectivamente. En el sexto día de la administración, fluconazol aumentó el AUC de midazolam y la Cmax en un 259% y 74%, respectivamente. Los efectos psicomotores de midazolam se incrementó significativamente después de la administración oral de midazolam, pero no afectaron significativamente después de midazolam intravenoso. Un segundo estudio aleatorizado, con doble simulación, controlado con placebo, estudio cruzado en tres fases se llevó a cabo para determinar el efecto de la vía de administración de fluconazol en la interacción entre fluconazol y midazolam. En cada fase, los sujetos se les dio oral de fluconazol 400 mg y solución salina intravenosa; placebo oral e intravenosa fluconazol 400 mg; y placebo oral y solución salina IV. Una dosis oral de 7,5 mg de midazolam se ingiere después de fluconazol / placebo. El AUC y Cmax de midazolam fueron significativamente más altos después de la administración oral, IV de fluconazol. El fluconazol oral aumentó el AUC de midazolam y la Cmax en un 272% y 129%, respectivamente. El fluconazol IV aumentó el AUC de midazolam y la Cmax en un 244% y 79%, respectivamente. Tanto fluconazol oral y IV aumentó los efectos farmacodinámicos de midazolam. (Ver Precauciones). Azitromicina: un ensayo abierto, aleatorizado, de tres vías estudio cruzado en 18 sujetos sanos evaluó el efecto de una sola 800 mg dosis oral de fluconazol sobre la farmacocinética de una dosis oral única de 1200 mg de azitromicina, así como los efectos de azitromicina en la farmacocinética de fluconazol. No hubo interacción farmacocinética significativa entre el fluconazol y la azitromicina. Voriconazol. El voriconazol es un sustrato para ambas isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4. La administración concomitante de voriconazol oral (400 mg Q 12 h durante 1 día, luego 200 mg Q 12 h durante 2,5 días) y oral de fluconazol (400 mg el día 1, a continuación, 200 mg de Q 24 h durante 4 días) a 6 sujetos varones sanos traducido en un aumento de la Cmax y el AUC y la tau; de voriconazol en un promedio de 57% (IC del 90%: 20%, 107%) y 79% (IC del 90%: 40%, 128%), respectivamente. En un estudio de seguimiento clínico con 8 sujetos sanos de sexo masculino, la reducción de la dosis y / o frecuencia de voriconazol y fluconazol no quita o disminuye este efecto. No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y fluconazol en cualquier dosis. Se recomienda una estrecha monitorización de las reacciones adversas relacionadas con voriconazol si se utiliza voriconazol secuencialmente después de fluconazol, en especial dentro de las 24 h de la última dosis de fluconazol. (Ver Precauciones). Tofacitinib: La coadministración de fluconazol (400 mg el día 1 y 200 mg una vez al día durante 6 días [Días 2 a 7]) y tofacitinib (30 mg dosis única el día 5) en sujetos sanos como resultado un aumento medio tofacitinib AUC y C los valores máximos de aproximadamente el 79% (90% CI: 64% a 96%) y 27% (90% CI: 12% a 44%), respectivamente, en comparación con la administración de tofacitinib solo. (Ver Precauciones). Microbiología Mecanismo de acción El fluconazol es un inhibidor altamente selectivo de hongos citocromo P450 lanosterol enzima dependiente de 14- y alfa; - demethylase. Esto funciona de la enzima para convertir lanosterol a ergosterol. La consiguiente pérdida de esteroles normales se correlaciona con la acumulación de 14- y alfa; - metil esteroles en los hongos y puede ser responsable de la actividad fungistática de fluconazol. desmetilación de células de mamíferos es mucho menos sensible a la inhibición fluconazol. resistencia Fluconazole puede surgir de una modificación en la calidad o cantidad de la enzima diana (lanosterol 14-alfa y; - demethylase), la reducción del acceso a la diana de fármaco, o alguna combinación de estos mecanismos. Las mutaciones puntuales en el gen que codifica (ERG11) para la enzima diana de plomo a un objetivo alterada con una afinidad disminuida por azoles. La sobreexpresión de ERG11 resulta en la producción de altas concentraciones de la enzima diana, creando la necesidad de concentraciones de fármaco más altas intracelulares para inhibir todas las moléculas de enzima en la célula. El segundo mecanismo importante de resistencia a los fármacos implica el eflujo activo de Fluconazole fuera de la célula a través de la activación de dos tipos de transportadores de flujo de salida a múltiples fármacos; los principales facilitadores (codificadas por genes MDR) y las de la superfamilia de casete de unión a ATP (codificada por genes de CDR). La regulación positiva del gen MDR conduce a la resistencia a fluconazol, mientras que, la regulación positiva de genes CDR puede conducir a la resistencia a múltiples azoles. Resistencia en Candida glabrata por lo general incluye la regulación positiva de genes de CDR derivadas de la resistencia a múltiples azoles. Para un aislado en el que el MIC se clasifica como intermedio (16 a 32 mcg / ml), se recomienda la dosis de fluconazol más alto. Candida krusei debe ser considerado para ser resistentes a fluconazol. Resistencia en C. krusei parece estar mediada por la disminución de la sensibilidad de la enzima diana a la inhibición por el agente. Ha habido informes de casos de superinfección con las especies de Candida distintas de C. albicans. que no son a menudo inherentemente susceptibles a fluconazol (por ejemplo, Candida krusei). Tales casos pueden requerir terapia antifúngica alternativa. Actividad in vitro como en infecciones clínicas El fluconazol se ha demostrado ser activo contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos tanto in vitro como en infecciones clínicas. Candida albicans Candida glabrata (Muchas cepas son de sensibilidad intermedia) * Candida parapsilosis neoformans Candida tropicalis Cryptococcus * En la mayoría de los estudios, fluconazol MIC 90 valores contra C. glabrata estaban por encima del punto de interrupción susceptibles (& ge; 16 mcg / ml). Resistencia en Candida glabrata por lo general incluye la regulación positiva de genes de CDR derivadas de la resistencia a múltiples azoles. Para un aislado donde el MIC se clasifica como intermedia (16 a 32 mcg / ml, véase la Tabla 1), se recomienda la dosis más alta (véase Dosis y vía de administración). Para cepas resistentes, se recomienda una terapia alternativa. Se dispone de los siguientes datos in vitro, pero su importancia clínica es desconocida. exposiciones fluconazol en concentraciones in vitro inhibitorias mínimas (valores MIC) de 8 mcg / ml o menos contra la mayoría (& ge; 90%) de las cepas de los siguientes microorganismos, sin embargo, la seguridad y la eficacia de fluconazol en el tratamiento de infecciones clínicas debido a estos microorganismos no tienen ha establecido en estudios adecuados y bien controlados. Candida dubliniensis Candida guilliermondii Candida kefyr Candida lusitaniae Candida krusei debe ser considerado para ser resistentes a fluconazol. Resistencia en C. krusei parece estar mediada por la disminución de la sensibilidad de la enzima diana a la inhibición por el agente. Ha habido informes de casos de superinfección con las especies de Candida distintas de C. albicans, que no son a menudo inherentemente susceptibles a fluconazol (por ejemplo, Candida krusei). Tales casos pueden requerir terapia antifúngica alternativa. Métodos de ensayo de susceptibilidad Cryptococcus neoformans y hongos filamentosos No hay criterios de interpretación se han establecido para Cryptococcus neoformans y hongos filamentosos. Caldo de técnicas de dilución: Los métodos cuantitativos se utilizan para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) antifúngicos. Estos micrófonos proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de Candida spp. a los agentes antifúngicos. MICs deben determinarse utilizando un procedimiento normalizado. Los procedimientos estandarizados se basan en un método de dilución (caldo) 1 con concentraciones de inóculo estandarizado de polvo de fluconazol. Los valores de CIM deben ser interpretados de acuerdo con los criterios establecidos en la Tabla 1. Técnicas de difusión: métodos cualitativos que requieren la medición de diámetros de zona también proporcionar estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de Candida spp. a un agente antifúngico. Un tal procedimiento estandarizado 2 requiere el uso de concentraciones de inóculo estandarizados. Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 25 mcg de fluconazol para probar la susceptibilidad de levaduras a fluconazol. los criterios de interpretación de difusión en disco también se proporcionan en la Tabla 1. Tabla 1: Susceptibilidad criterios de interpretación para fluconazol contra especies de Candida * Los aislamientos de C. krusei se supone que son intrínsecamente resistentes a fluconazol y sus países de ingreso y / o diámetros de la zona no debe ser interpretado utilizando esta escala. ** La categoría intermedia se denomina a veces susceptible dependiente de la dosis (SDD) y las dos categorías son equivalentes a fluconazol. La dilución de caldo a las 48 horas (MIC en mcg / ml) Un informe de Susceptible (S) indica que el fármaco antimicrobiano es probable de inhibir el crecimiento del microorganismo si el medicamento antimicrobiano alcanza la concentración generalmente alcanzable en el sitio de la infección. Un informe del intermedio (I) indica que una infección producida por el aislado puede ser tratado adecuadamente en los sitios del cuerpo donde la droga se concentra fisiológicamente o cuando se utiliza una alta dosis de droga. Un informe de Resistente (R) indica que el compuesto antimicrobiano no es probable que inhiben el crecimiento del patógeno si el fármaco antimicrobiano alcanza las concentraciones alcanzadas generalmente en el sitio de la infección; otra terapia debe ser seleccionado. procedimientos de ensayo de susceptibilidad estandarizados requieren el uso de organismos de control de calidad para el control de los aspectos técnicos de los procedimientos de prueba. Estandarizada fluconazol en polvo y 25 mcg discos deben proporcionar la siguiente gama de valores indicados en la Tabla 2. NOTA: microorganismos de control de calidad son cepas específicas de organismos con propiedades biológicas intrínsecas relativas a los mecanismos de resistencia y su expresión genética dentro de los hongos; las cepas específicas utilizadas para el control microbiológico no son clínicamente significativos. Tabla 2: Control de calidad aceptable para los rangos de fluconazol para usarse en la validación de las pruebas de sensibilidad Resultados --- * Rangos de control de calidad no se han establecido para esta cepa combinación de agentes / antifúngico debido a su amplia variación entre laboratorios durante los estudios iniciales de control de calidad. Macrodilución (MIC en mcg / ml) 48 horas @ Microdilución (MIC en mcg / ml) 48 horas @ Indicaciones y uso de fluconazol El fluconazol tabletas USP están indicados para el tratamiento de: La candidiasis vaginal (infecciones vaginales por Candida). Candidiasis orofaríngea y esofágica. En los estudios no comparativos abiertos de un número relativamente pequeño de pacientes, fluconazol tabletas USP también fueron eficaces para el tratamiento de las infecciones por Candida del tracto urinario, peritonitis, infecciones por Candida y sistémicos incluyendo candidemia, candidiasis diseminada, y la neumonía. La meningitis criptocócica. Antes de recetar fluconazol tabletas USP para los pacientes con SIDA y meningitis criptocócica. consulte la sección Estudios clínicos. No se han realizado estudios que comparaban fluconazol tabletas USP a la anfotericina B en pacientes no infectados por el VIH. Profilaxis. comprimidos fluconazol USP también se indican para disminuir la incidencia de la candidiasis en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea que reciben quimioterapia citotóxica y / o terapia de radiación. Las muestras para el cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) deben ser obtenidos antes del tratamiento para aislar e identificar organismos causantes. La terapia podrá establecerse antes de que los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; Sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, la terapia anti-infecciosa debe ajustarse en consecuencia. Estudios clínicos La meningitis criptocócica: En un estudio multicéntrico que comparó fluconazol (200 mg / día) a la anfotericina B (0,3 mg / kg / día) para el tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, un análisis multivariado reveló tres factores de pretratamiento que predicen la muerte en el transcurso de terapia: el estado mental anormal, líquido cefalorraquídeo título criptocócica antígeno mayor de 1: 1024, y el recuento de glóbulos blancos líquido cefalorraquídeo de glóbulos de menos de 20 células / mm 3. La mortalidad entre los pacientes de alto riesgo fue del 33% y el 40% de anfotericina B y fluconazol pacientes , respectivamente (p = 0,58), con muertes en general 14% (9 de 63 sujetos) y 18% (24 de 131 sujetos) para los 2 grupos del estudio (p = 0,48). Las dosis óptimas y regímenes para pacientes con meningitis criptocócica aguda y con alto riesgo de fracaso del tratamiento no se habían determinado. (. Saag, et al N Engl J Med 1992; 326: 83-9). La candidiasis vaginal: Se realizaron dos estudios adecuados y bien controlados en los EE. UU. utilizando la tableta de 150 mg. En ambos, los resultados de la pauta de fluconazol fueron comparables al régimen de control (clotrimazol o miconazol intravaginalmente durante 7 días) tanto clínica como estadísticamente en la evaluación post-tratamiento de un mes. La tasa de curación terapéutica, que se define como una resolución completa de los signos y síntomas de la candidiasis vaginal (curación clínica), junto con un examen KOH negativa y cultivo negativo para Candida (erradicación microbiológica), fue del 55% tanto en el grupo de fluconazol y los productos vaginales grupo. Fluconazol VO tableta de 150 mg Los estudios pediátricos La candidiasis orofaríngea: un ensayo abierto, estudio comparativo de la eficacia y seguridad de fluconazol (2 a 3 mg / kg / día) y nistatina oral (400.000 UI 4 veces al día) en niños inmunocomprometidos con candidiasis orofaríngea se llevó a cabo. las tasas de respuesta clínica y micológica fueron mayores en los niños tratados con fluconazol. La curación clínica al final del tratamiento se informó el 86% de los pacientes tratados fluconazol comparado con el 46% de los pacientes tratados con nistatina. Micológico, el 76% de los pacientes tratados con fluconazol tenía el organismo infectante erradicada en comparación con 11% para los pacientes tratados con nistatina. Para notificar las reacciones adversas presuntivo con el AvKARE, Inc. al 1-855-361-3993; drugsafety@avkare. com correo electrónico; o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch. Contraindicaciones advertencias precauciones General (Ver Reacciones adversas y los estudios clínicos.) Interacciones con la drogas Estos se describen en mayor detalle a continuación: Terfenadina: Debido a la aparición de arritmias cardíacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azoles junto con terfenadina, se han realizado estudios de interacciones. Hidroclorotiazida. La azitromicina. Carbamazepina. Celecoxib. Ciclofosfamida. Losartán. Prednisona. Los médicos deben ser conscientes de que no se han realizado estudios de interacción con medicamentos distintos de los enumerados en la sección Farmacología clínica, pero pueden ocurrir tales interacciones. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad (Ver Farmacología clínica). El embarazo Embarazo Categoría C Embarazo categoría D Las madres lactantes uso pediátrico (Ver Dosis y administración). (Ver REACCIONES ADVERSAS). uso geriátrico Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. Reacciones adversas La mayoría de los efectos secundarios observados fueron leves a moderados en gravedad. Cuerpo como un todo. (Ver Precauciones). La sobredosis En general, una dosis de carga de dos veces la dosis diaria se recomienda en el primer día de la terapia para dar lugar a concentraciones plasmáticas cerca de estado estacionario por el segundo día de la terapia. El tratamiento debe continuarse hasta que los parámetros clínicos o pruebas de laboratorio indican que la infección fúngica activa ha disminuido. Un período inadecuado de tratamiento puede llevar a la recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA y meningitis criptocócica o candidiasis orofaríngea recurrente por lo general requieren una terapia de mantenimiento para prevenir recaídas. La evidencia clínica de la candidiasis orofaríngea resuelve generalmente dentro de varios días, pero el tratamiento debe continuarse durante al menos 2 semanas para disminuir la probabilidad de recaída. Los pacientes con candidiasis esofágica deben ser tratados por un mínimo de tres semanas y durante al menos dos semanas después de la resolución de los síntomas. En estudios abiertos, no comparativos de un pequeño número de pacientes, todos los días se han utilizado dosis de hasta 400 mg. La duración recomendada del tratamiento para el tratamiento inicial de la meningitis criptocócica es de 10 a 12 semanas después de que el líquido cefalorraquídeo se convierte en un cultivo negativo. Dosis y Administración en niños El siguiente esquema de dosis de equivalencia general debería proporcionar una exposición equivalente en pacientes pediátricos y adultos: (Ver Farmacología clínica.) En base a la prolongada vida media observada en los recién nacidos prematuros (edad gestacional de 26 a 29 semanas), estos niños, en las dos primeras semanas de vida, deben recibir la misma dosis (mg / kg) como en los mayores niños, pero administradas cada 72 horas. Después de las primeras dos semanas, estos niños deben ser dosificados una vez al día. El tratamiento debe administrarse durante al menos 2 semanas para disminuir la probabilidad de recaída. La duración recomendada del tratamiento para el tratamiento inicial de la meningitis criptocócica es de 10 a 12 semanas después de que el líquido cefalorraquídeo se convierte en un cultivo negativo. La dosis en pacientes con insuficiencia renal El fluconazol se elimina principalmente por vía renal como fármaco inalterado. No hay necesidad de ajustar la terapia de dosis única para la candidiasis vaginal debido a la insuficiencia renal. Después de la dosis de carga, la dosis diaria (según la indicación) debe basarse en la siguiente tabla: Aclaramiento de creatinina (ml / min) Por ciento de la dosis recomendada La fórmula siguiente puede utilizarse para estimar la depuración de creatinina en niños: (Donde K = 0,55 para los niños mayores de 1 año y 0,45 para los niños.) Administración Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F); excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F) [ver Temperatura ambiente controlada USP]. Referencias Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Maalox & registro; Fabricado por: AvKARE, Inc. Pulaski, TN 38478 INFORMACIÓN DEL PACIENTE No tiene la intención de tomar el lugar de las instrucciones del médico. ¿Cuál es el fluconazol? Vea la sección de la hoja para obtener información acerca de las infecciones vaginales por levaduras. Es normal que una cierta cantidad de levadura que se encuentra en la vagina. A veces demasiada levadura comienza a crecer en la vagina y esto puede causar una infección por levaduras. infecciones vaginales por levaduras son comunes. Aproximadamente tres de cada cuatro mujeres adultas tendrán al menos una infección vaginal por hongos durante su vida. Algunos medicamentos y condiciones médicas pueden incrementar su probabilidad de contraer una infección por levaduras. Si está embarazada, tiene diabetes, usar píldoras anticonceptivas, o tomar antibióticos puede obtener infecciones por hongos con más frecuencia que otras mujeres. higiene personal y ciertos tipos de ropa pueden aumentar sus probabilidades de contraer una infección por levaduras. Pregúntele a su médico para obtener consejos sobre lo que puede hacer para ayudar a prevenir las infecciones vaginales por levaduras. Si obtiene una infección vaginal por levaduras, puede tener cualquiera de los siguientes síntomas: Comezón una sensación de ardor al orinar rojez dolor un flujo vaginal blanco y espeso que parece requesón Pueden causar problemas graves. Por lo tanto, informe a su médico acerca de todos los medicamentos que toma, incluyendo: anticoagulantes como la warfarina Puesto que hay muchas marcas de estos medicamentos, consulte con su médico o farmacéutico si tiene alguna pregunta. está tomando cualquier medicamento de venta libre que se pueden comprar sin receta médica, incluyendo remedios naturales o herbales tiene algún problema hepático. tiene otras condiciones médicas está embarazada, tiene planes de quedar embarazada o cree que puede estar embarazada. en período de lactancia. es alérgico a cualquier otro medicamento, incluyendo los utilizados para tratar la levadura y otras infecciones micóticas. ¿Cómo debo tomar fluconazol? Tomar fluconazol por vía oral con o sin comida. En general, los síntomas comienzan a desaparecer después de 24 horas. Sin embargo, pueden pasar varios días para que sus síntomas desaparecen por completo. Si no hay ningún cambio en sus síntomas después de unos días, llame a su médico. dolor de cabeza Diarrea náuseas o malestar estomacal mareo dolor de estómago los cambios en los gusto de los alimentos Si no puede comunicarse con su médico, vaya a la sala de urgencias del hospital más cercano. Los signos de una reacción alérgica pueden incluir dificultad para respirar; tos; sibilancias; fiebre; resfriado; palpitante del corazón o de los oídos; hinchazón de los párpados, cara, boca, cuello, o cualquier otra parte del cuerpo; o erupciones en la piel, urticaria, ampollas o descamación de la piel. Llame a su médico si su piel o los ojos se ponen amarillos, orina adquiera un color más oscuro, las heces (movimientos intestinales) son de color claro, o si vomita o ganas de vomitar o si tiene picazón severa de la piel. En los pacientes con enfermedades graves como el SIDA o el cáncer, se han notificado casos raros de erupciones graves con descamación de la piel. Si presenta cualquier efecto secundario que le preocupa, llame a su médico. Para obtener una lista de todos los efectos secundarios, consulte a su médico o farmacéutico. En caso de una sobredosis accidental, llame a su médico inmediatamente o vaya a la sala de emergencias más cercana. Recomendaciones generales sobre los medicamentos de venta con receta Los medicamentos a veces se recetan para afecciones que se mencionan en los folletos de información al paciente. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Fabricado por: AvKARE, Inc. Pulaski, TN 38478 PAQUETE LABEL. PRINCIPAL PANTALLA Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F); excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F) [ver Temperatura ambiente controlada USP]. Fabricado por: AvKARE, Inc. Pulaski, TN 38478 Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F); excursiones permitidas a 15 & deg; a 30 y grado; C (59 & deg; a 86 y el grado; F) [ver Temperatura ambiente controlada USP]. Fabricado por: AvKARE, Inc. Pulaski, TN 38478